云中讯（民族医药学院）近日，我校民族医药学院张洪磊课题组联合云南省肿瘤医院等单位，在肺癌术后复发转移机制及潜在干预靶点研究方面取得新进展。相关研究成果以“HIF-associated progression-prone state precedes relapse and nominates STEAP2 as a candidate vulnerability in resected NSCLC”为题发表于Nature子刊《npj Precision Oncology》（2026年，IF=9.9）。云南中医药大学民族医药学院为论文第一署名单位，张洪磊为第一作者（排名第一）及共同通讯作者。

该研究通过临床队列与多组学整合分析发现，部分肺癌原发肿瘤在临床可见转移发生之前，已呈现与HIF/缺氧应答相关的进展倾向状态。在此基础上，研究团队识别膜蛋白STEAP2为候选干预靶点，并筛选获得候选小分子ZD93，为理解肺癌术后复发转移的生物学基础及探索早期干预策略提供了新的研究线索。

手术是早期非小细胞肺癌的重要治疗方式，但部分患者在接受根治性切除后仍会出现复发和远处转移。原发肿瘤是否在手术时就已具备转移倾向，以及哪些分子参与这一过程，是认识肺癌进展机制、寻找潜在干预靶点的重要问题。围绕上述问题，研究团队整合356例患者的临床资料，以及全外显子组、转录组、蛋白质组、单细胞转录组和数字病理等多维数据，对不同术后进展结局患者的肿瘤分子特征开展系统研究。

结果显示，后续发生转移的原发肿瘤在手术切除时已表现出染色体不稳定、APOBEC相关突变特征、免疫活性降低以及HIF/缺氧相关程序增强等变化。单细胞轨迹分析进一步提示，相关缺氧应答与恶性表型可沿肿瘤细胞状态变化逐步增强；组织染色结果也为HIF相关程序活跃提供了支持。这些发现提示，肺癌的转移倾向可能在临床可见转移出现之前逐步形成，为从原发肿瘤中寻找进展风险线索提供了依据。

通过多组学与单细胞数据的综合筛选，研究团队进一步将STEAP2确定为这一进展倾向状态中的重要候选分子。功能实验显示，降低STEAP2表达可减弱肿瘤细胞的迁移、侵袭等表型，并影响HIF-1α蛋白积累及其相关下游分子的表达。蛋白稳定性实验进一步提示，STEAP2参与维持HIF-1α蛋白稳定，可能与肿瘤细胞在缺氧条件下的适应及侵袭行为有关，为探索这一分子的干预价值提供了实验依据。

在此基础上，研究团队通过结构指导的大规模化合物筛选获得候选小分子ZD93。细胞实验显示，ZD93可减弱部分缺氧相关分子反应及迁移表型；探索性动物实验也观察到病理确认病灶减少和达到人道终点时间延长的现象。上述结果为后续药物研究提供了线索，其靶点选择性、具体作用机制及干预效果仍需进一步验证。

该研究将临床进展结局、多组学分子特征、单细胞状态分析与功能实验相结合，从转移前生物学状态识别延伸至候选靶点与小分子筛选，为进一步研究肺癌术后复发转移及潜在干预策略奠定了基础。

图1 肺癌转移前状态及潜在干预靶点示意图

此次成果是课题组围绕肺癌发生与进展开展系列研究的进一步延伸。2021年，课题组在《National Science Review》（IF=23.1）发表研究，通过宣威女性非吸烟肺腺癌队列及煤烟暴露动物模型，解析煤烟相关肺癌的基因组改变和环境致癌相关突变特征。2024年，课题组在《eLife》（IF=6.4）发表蛋白质基因组学研究，对169例宣威女性非吸烟肺腺癌进行系统分析，揭示其特征性EGFR-G719X突变、多组学分子亚型及潜在治疗靶点。系列工作将环境致癌因素研究、肺癌分子特征解析与转移进展机制探索相衔接，体现了课题组在肺癌研究领域的持续积累。

本研究得到云南中医药大学江志勇、李明明、苏晓三、李晓飞、李堃、吴沁翼、孙平等老师的支持与协助。云南中医药大学科研实验中心为本研究提供了实验平台支持。本系列研究受到国家自然科学基金地区基金、国家自然科学基金面上项目及云南省应用基础研究计划重点项目等项目支持。